Streszczenie

Terapia ketaminą jest przełomową metodą leczenia osób z lekooporną depresją oraz zaburzeniami takimi jak PTSD czy ciężkie stany lękowe. Działa m.in. poprzez nasilenie neuroplastyczności i zwiększenie elastyczności poznawczej, co pomaga przerwać utrwalone negatywne wzorce myślenia. Ketamina potrafi zapewnić szybką ulgę w objawach – nawet w ciągu kilku godzin – u pacjentów, którym nie pomogły tradycyjne leczenia. Trwające badania nad spersonalizowanymi protokołami dawkowania oraz łączeniem podawania ketaminy z psychoterapią (modele zintegrowanej terapii) dają nadzieję na dalsze zwiększenie skuteczności tej metody w 2025 roku.

Znaczenie badania

Depresja lekooporna (ang. treatment-resistant depression, TRD) stanowi poważne wyzwanie kliniczne – szacuje się, że ok. 30% pacjentów z depresją nie reaguje na kolejne standardowe terapie farmakologiczne ani psychoterapeutyczne. Tacy pacjenci cierpią często przez lata, z nasilonym ryzykiem współwystępujących zaburzeń (np. lękowych, snu) oraz podwyższonym ryzykiem samobójstwa. Co gorsza, typowe leki przeciwdepresyjne działają powoli i mają ograniczoną skuteczność – statystycznie tylko około połowa chorych uzyskuje pełną remisję, a na efekty trzeba czekać wiele tygodni. Odkrycie przeciwdepresyjnych właściwości ketaminy diametralnie zmieniło to pole terapii, dając nadzieję chorym z ciężką, oporną depresją. W przeciwieństwie do SSRI, które potrzebują zwykle kilku tygodni, ketamina potrafi w ciągu godzin znacząco zmniejszyć objawy depresji u osób, u których inne leczenie zawiodło. Ze względu na tak szybkie i silne działanie, ketamina bywa określana jako „game changer” (przełom) w terapii depresji opornej na leczenie. Jednocześnie istotne jest dalsze badanie tej metody, aby zrozumieć dla kogo i w jaki sposób jest ona najbardziej skuteczna, a także jak minimalizować potencjalne skutki uboczne i ryzyko nadużycia.

Mechanizm działania

Ketamina została opracowana w latach 60. jako anestetyk, a jej głównym punktem uchwytu biologicznego jest blokowanie receptorów NMDA dla glutaminianu w mózgu. Podanie subanestetycznej dawki ketaminy powoduje gwałtowny wzrost sygnalizacji glutaminergicznej i uruchomienie kaskady procesów molekularnych sprzyjających plastyczności mózgu. Badania wskazują, że ketamina może zmieniać funkcjonalną łączność neuronalną, modulować układ glutaminianu, nasilać tworzenie synaps (synaptogenezę) oraz ekspresję genów związanych z neuroplastycznością. Zaobserwowano m.in. zwiększone uwalnianie neurotroficznego czynnika pochodzenia mózgowego (BDNF) i aktywację szlaków sygnałowych (np. mTOR, ERK), które ostatecznie prowadzą do szybkiego powstawania nowych połączeń między komórkami nerwowymi. Choć te zmiany są początkowo krótkotrwałe (utrzymują się kilka dni), to wywołują adaptacyjne „przeorganizowanie” patologicznych sieci neuronalnych w układzie limbicznym i korze, co przyczynia się do poprawy nastroju.

Z neurobiologicznego punktu widzenia ketamina działa zatem jak psychoplastogen – substancja zwiększająca plastyczność mózgu. W efekcie zwiększa się elastyczność poznawcza pacjenta, czyli zdolność do zmiany myślenia i spojrzenia na problem z innej perspektywy, co ułatwia przełamanie negatywnych schematów depresyjnych. Co ważne, szybki efekt przeciwdepresyjny ketaminy nie wydaje się być bezpośrednio zależny od doświadczenia psychodeliczno-dysocjacyjnego podczas sesji – badania pokazują brak korelacji między nasileniem odczuć dysocjacyjnych a poprawą nastroju. Kluczowe są natomiast opisane zmiany neurochemiczne i plastyczne w mózgu, które tworzą okno możliwości do rewizji myślenia i odbudowy zdrowych sieci neuronalnych.

Wyniki badań

Najważniejsze wyniki (skrót)
Badanie Populacja / Interwencja Kluczowy wynik Uwagi
Bio-K (USA, 2024) TRD; 3 infuzje IV w 11 dni 52% remisji, +15% częściowa odpowiedź; spadek myśli samobójczych u części pacjentów Wczesna poprawa po 1. infuzji prognozowała remisję
R-107 (faza II, 2024) Tabletka o przedłużonym uwalnianiu 30–180 mg, 2×/tydz. przez 3 mies. Dawka 180 mg: poprawa vs placebo; nawroty 42,9% vs 70,6% Dobra tolerancja, możliwość przyjmowania w domu
Vanderbilt (2025) Model zwierzęcy; ketamina + inhibitor fosfatazy BCI Wydłużenie efektu z ~1 tyg. do ~8 tyg. Dowód koncepcji; wymaga badań klinicznych
PTSD (ankieta, 2025) >200 pacjentów ambulatoryjnych; część z terapią równoległą >80% poprawa snu, lęku, jakości życia 72% równoległa psychoterapia bez dalszej redukcji ponad ketaminę

W ostatnich latach przeprowadzono liczne badania potwierdzające skuteczność ketaminy u pacjentów z depresją oporną na leczenie, a także próbujące udoskonalić tę formę terapii. W multicentralnym badaniu Bio-K (USA, 2024) zaobserwowano, że już po trzech infuzjach dożylnych ketaminy (w ciągu 11 dni) remisję uzyskało 52% pacjentów z ciężką, lekooporną depresją, a u kolejnych 15% stwierdzono częściową odpowiedź. Co więcej, u połowy chorych z nasilonymi myślami samobójczymi odnotowano znaczne zmniejszenie tych myśli po podaniu ketaminy. Wyniki te opublikowano w Journal of Affective Disorders i stanowią one mocny dowód na to, jak skuteczna może być ketamina nawet u najciężej chorych, choć jednocześnie około 1/3 pacjentów nadal nie odpowiada na leczenie. Ciekawe obserwacje poczyniono także w zakresie przewidywania, kto skorzysta z terapii ketaminą – w badaniu Bio-K pacjenci, u których już po pierwszej infuzji wystąpiła poprawa, mieli dwukrotnie większą szansę na pełną remisję niż ci, którzy nie zareagowali na pierwsze dawki. Trwają analizy biomarkerów (np. wskaźników zapalnych, sygnałów z komórek) we krwi tych pacjentów, aby określić czynniki prognostyczne pozwalające spersonalizować kwalifikację do ketaminy.

Kolejnym przełomem są próby wydłużenia i ułatwienia działania ketaminy poprzez nowe formy podania i łączenie z innymi środkami. W 2024 roku opublikowano wyniki randomizowanego badania fazy II nad doustną tabletką ketaminową o przedłużonym uwalnianiu (R-107) u pacjentów z depresją lekooporną. Po wstępnej terapii otwartej ketaminą, respondersów podzielono na grupy przyjmujące przez 3 miesiące dwa razy w tygodniu różne dawki tabletki (30–180 mg) lub placebo. W najwyższej dawce 180 mg odnotowano istotną statystycznie poprawę nastroju względem placebo oraz niższy odsetek nawrotów depresji (42,9% vs 70,6% w grupie placebo). Co ważne, terapia tabletką była dobrze tolerowana – nie zaobserwowano wzrostu ciśnienia krwi ani nasilonych objawów ubocznych (najczęstsze to ból głowy, zawroty i lęk o niewielkim nasileniu). Większość dawek pacjenci mogli przyjmować samodzielnie w domu, co sugeruje potencjalną większą dostępność takiej formy leczenia w przyszłości.

Równolegle badacze z Vanderbilt University pokazali możliwość znacznego wydłużenia działania pojedynczej dawki ketaminy. W eksperymencie na modelu zwierzęcym (2025) zastosowanie dodatkowego związku (inhibitor fosfatazy BCI) utrzymującego aktywność szlaku ERK pozwoliło przedłużyć efekt przeciwdepresyjny jednorazowej dawki ketaminy z typowego tygodnia aż do około 8 tygodni. To dowód konceptu, że modulując wewnątrzkomórkowe ścieżki sygnałowe można wzmocnić i wydłużyć korzystne działanie ketaminy, choć metoda ta wymaga dalszych badań zanim będzie mogła znaleźć zastosowanie kliniczne.

Coraz więcej danych dotyczy również zastosowań ketaminy poza samą depresją. W badaniu ankietowym 2025 roku przeanalizowano efekty terapii ketaminowej u ponad 200 pacjentów leczonych w warunkach ambulatoryjnych – prawie połowa miała rozpoznanie PTSD obok lęku lub depresji. Ponad 80% osób z PTSD po odbyciu terapii ketaminą zgłosiło poprawę snu, mniejszy lęk, rzadsze „wyzwalacze” traumatycznych wspomnień oraz ogólną lepszą jakość życia. Co ciekawe, większość z tych pacjentów (72%) korzystała równolegle z psychoterapii (np. rozmowej czy terapii przez sztukę), lecz dodatkowe terapie nie przełożyły się na dalszą redukcję objawów ponad efekt samej ketaminy. Sugeruje to, że już sam efekt ketaminy na PTSD jest bardzo silny, choć autorzy podkreślają potrzebę dalszych badań nad optymalnym łączeniem ketaminy z innymi metodami terapeutycznymi. W innym badaniu odnotowano remisję objawów PTSD u około 40% pacjentów po 8 tygodniach od cyklu podania ketaminy. Z kolei w zaburzeniach lękowych – według najnowszych doniesień – ketamina również może beć skuteczna nawet u osób z tzw. lękiem lekoopornym, u których jednocześnie występuje oporna depresja. U takich pacjentów chroniczny lęk powoduje szkodliwe zmiany w połączeniach nerwowych (szczególnie w hipokampie i korze przedczołowej), a działanie ketaminy zwiększające plastyczność neuronów pomaga te zmiany częściowo odwrócić. Te obserwacje poszerzają potencjalne spektrum zastosowań ketaminy w psychiatrii – od depresji unipolarnej i dwubiegunowej, przez myśli samobójcze, po PTSD, fobie i zaburzenia lękowe – choć depresja lekooporna pozostaje głównym obszarem badań klinicznych.

Zastosowania kliniczne

Ketamina znalazła już zastosowanie w praktyce klinicznej jako opcja dla pacjentów z ciężką depresją, u których standardowe leczenie nie przyniosło efektu. W 2019 r. dopuszczono do użytku pierwszy preparat pochodnej ketaminy – esketaminę w formie aerozolu donosowego – do terapii depresji opornej na leczenie oraz depresji z ostrymi myślami samobójczymi. Większość terapii ketaminowych odbywa się jednak off-label z wykorzystaniem ketaminy podawanej dożylnie w dawkach podanestetycznych (zazwyczaj 0,5 mg/kg masy ciała) albo domięśniowo. Rosnąca popularność tych usług sprawiła, że w wielu krajach (m.in. USA, Kanada) powstały specjalistyczne kliniki oferujące dożylne wlewy ketaminowe. Taki zabieg trwa zwykle ~40 minut i odbywa się pod nadzorem lekarza (anestezjologa lub psychiatry) oraz personelu medycznego, z monitorowaniem parametrów życiowych pacjenta.

Standardowa protokoły obejmują serię kilku infuzji (np. 4–6 sesji w ciągu 2–3 tygodni), gdyż pojedyncza dawka daje poprawę na około 3–7 dni. Celem jest wywołanie szybkiej remisji, a następnie utrzymanie efektu poprzez kolejne dawki lub włączenie leczenia podtrzymującego. Jeśli pacjent dobrze reaguje, możliwe są tzw. infuzje podtrzymujące co kilka tygodni lub miesięcy. Mimo braku formalnej aprobaty FDA dla ketaminy IV w depresji, coraz więcej ubezpieczycieli zaczyna pokrywać koszty takiego leczenia w uzasadnionych przypadkach, choć dostępność bywa ograniczona i wielu chorych nadal musi płacić z własnej kieszeni.

Bardzo ważnym kierunkiem rozwoju są zintegrowane modele terapii łączące ketaminę z psychoterapią. Idea polega na tym, że pod wpływem ketaminy mózg pacjenta staje się bardziej plastyczny i podatny na zmianę, co stwarza unikalne „okno możliwości” do intensywnej pracy terapeutycznej nad negatywnymi schematami myślenia i zachowania. W tzw. ketamine-assisted psychotherapy (KAP) sesje psychoterapii (np. poznawczo-behawioralnej, ekspozycyjnej czy wspierającej) są planowane w ścisłym związku z podaniem ketaminy: obejmują one przygotowanie pacjenta przed sesją (ustalenie intencji, edukacja, odpowiednie nastawienie psychiczne i warunki otoczenia), wsparcie podczas sesji z lekiem oraz kilka sesji integracyjnych po zakończeniu działania ketaminy. Celem takiego podejścia jest pomóc pacjentowi wykorzystać doświadczenia i neuroplastyczność wywołane ketaminą do trwałej zmiany myślenia, nastroju i zachowania.

Schemat KAP (zintegrowany)
  1. Przygotowanie: intencja, psychoedukacja, ustawienie.
  2. Sesja z ketaminą: monitorowanie, wsparcie.
  3. Integracja: kilka sesji po zakończeniu działania leku.

Wstępne dane sugerują, że połączenie psychoterapii z ketaminą może zwiększać i wydłużać efekty lecznicze – obserwuje się np. głębszą poprawę objawów depresji i lęku, mniejsze nasilenie nałogów oraz większe zaangażowanie pacjentów w leczenie w porównaniu do samej ketaminy. Psychoterapia towarzysząca ketaminie zdaje się działać synergistycznie, m.in. poprzez zbudowanie lepszej relacji terapeutycznej, obniżenie obronności psychologicznej pacjenta i ułatwienie podejmowania bardziej elastycznych decyzji – co wiąże się właśnie z podniesioną przez ketaminę neuroplastycznością mózgu. Przegląd badań wykazał ponadto, że im częstsze i dłuższe są sesje psychoterapii towarzyszące podaniu ketaminy, tym lepsze i trwalsze efekty uzyskuje się u pacjentów z rozmaitymi zaburzeniami. Istnieją już pierwsze modele takiego podejścia, jak np. Montreal Model opracowany w Kanadzie dla ciężkiej depresji lekoopornej – łączy on klasyczną opiekę psychiatryczną z elementami terapii psychedelicznej, oferując pacjentom cykl sześciu infuzji ketaminy wraz z towarzyszącymi sesjami terapeutycznymi przed, w trakcie i po podaniu leku. Choć potrzeba dalszych badań nad optymalnym protokołem, zintegrowana terapia ketaminowa może okazać się sposobem na bardziej utrwaloną remisję i pełniejsze wykorzystanie „okna” plastyczności mózgu niż samodzielne podawanie leku.

Na koniec, warto podkreślić kwestie bezpieczeństwa i przyszłych kierunków rozwoju. Ketamina w dawkach stosowanych w psychiatrii ma profil bezpieczeństwa oceniany jako dobry, jeśli podawana jest pod nadzorem – działania niepożądane pojawiają się głównie w trakcie infuzji i krótko po niej (ustępują zwykle w ciągu 1–2 godzin). Do typowych objawów należą przejściowe podwyższenie ciśnienia krwi i tętna, nudności, zawroty głowy, zaburzenia postrzegania (derealizacja, depersonalizacja), euforia lub odwrotnie – dysforia i lęk. Zdecydowanie rzadziej (przy wysokich dawkach anestetycznych lub nadużywaniu ketaminy) stwierdzano powikłania urologiczne związane z toksycznością dla pęcherza moczowego. W kontekście psychiatrycznym obawy budzi ryzyko nadużywania ketaminy, jako że jest to również znana używka o potencjale uzależniającym. Dlatego terapia ketaminowa powinna być prowadzona przez wykwalifikowane ośrodki, z ostrożnym doborem pacjentów – tak aby nie dopuścić do sytuacji analogicznej do kryzysu opioidowego.

Przyszłość badań nad ketaminą rysuje się jednak obiecująco. Trwają prace nad nowymi substancjami działającymi podobnie do ketaminy, ale pozbawionymi jej wad (np. metabolity ketaminy w rodzaju hydroksynorketaminy – HNK – czy inne modulatory glutaminianu). Równolegle poszukuje się biomarkerów reakcji na ketaminę, które pozwoliłyby przewidzieć, u kogo terapia przyniesie najlepsze rezultaty i jak planować dawki podtrzymujące, by zapobiec nawrotom depresji. Wszystkie te działania mają na celu uczynienie z terapii ketaminowej jeszcze skuteczniejszego, bezpieczniejszego i bardziej dostępnego narzędzia w walce z oporną depresją i innymi ciężkimi zaburzeniami psychicznymi.

Podsumowanie

Terapia ketaminą jest jednym z najważniejszych osiągnięć współczesnej psychiatrii. Daje szybką ulgę pacjentom z depresją oporną na leczenie, a jej potencjał obejmuje również PTSD i zaburzenia lękowe. W najbliższych latach rozwój spersonalizowanych protokołów i łączenie ketaminy z terapią psychologiczną mogą jeszcze bardziej zwiększyć skuteczność tej metody.

Źródła